Sincronización dinámica entre representaciones del hipocampo y pasos.

Nature volumen 617, páginas 125–131 (2023)Cite este artículo

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El hipocampo es una estructura cerebral de los mamíferos que expresa representaciones espaciales1 y es crucial para la navegación2,3. La navegación, a su vez, depende intrínsecamente de la locomoción; sin embargo, los relatos actuales sugieren una disociación entre las representaciones espaciales del hipocampo y los detalles de los procesos locomotores. Específicamente, se cree que el hipocampo representa principalmente variables cognitivas y locomotoras de orden superior, como la posición, la velocidad y la dirección del movimiento4,5,6,7, mientras que los movimientos de las extremidades que impulsan al animal pueden calcularse y representarse principalmente en circuitos subcorticales. incluyendo la médula espinal, el tronco del encéfalo y el cerebelo8,9,10,11. Aún se desconoce si las representaciones del hipocampo están realmente desacopladas de la estructura detallada de los procesos locomotores. Para abordar esta pregunta, aquí monitoreamos simultáneamente las representaciones espaciales del hipocampo y los movimientos continuos de las extremidades subyacentes a la locomoción en escalas de tiempo rápidas. Descubrimos que el ciclo de pasos de las extremidades anteriores en ratas que se comportan libremente es rítmico y alcanza un máximo de alrededor de 8 Hz durante el movimiento, coincidiendo con la modulación de aproximadamente 8 Hz de la actividad del hipocampo y las representaciones espaciales durante la locomoción12. También descubrimos una coordinación sincronizada con precisión entre el momento en que las extremidades anteriores tocan el suelo (tiempos de "planta" del ciclo de pasos) y la representación del espacio en el hipocampo. En particular, los tiempos de planta coinciden con las representaciones del hipocampo que son más cercanas a la posición real de la nariz de la rata, mientras que entre estos tiempos de planta, la representación del hipocampo progresa hacia posibles ubicaciones futuras. Esta sincronización fue detectable específicamente cuando las ratas se acercaron a decisiones espaciales. En conjunto, nuestros resultados revelan una coordinación profunda y dinámica en una escala de tiempo de decenas de milisegundos entre las representaciones cognitivas centrales y los procesos motores periféricos. Esta coordinación se activa y desactiva rápidamente en asociación con demandas cognitivas y es muy adecuada para respaldar un rápido intercambio de información entre los circuitos cognitivos y sensoriales-motores.

A medida que los animales atraviesan entornos, las representaciones de la población neuronal en el hipocampo a menudo progresan a través de una secuencia de posiciones espaciales, incluidas ubicaciones detrás, en y delante de la posición real del animal13,14,15,16,17,18. Estas secuencias se repiten alrededor de 8 Hz, simultáneamente con el ritmo theta12,19, y se piensa ampliamente que reflejan un "mapa"20,21 del espacio de navegación disponible que informa los comportamientos guiados por la memoria4,6. De acuerdo con esta idea, la interrupción de la actividad del hipocampo o theta perjudica el desempeño en tareas de memoria espacial22,23,24, en las que el desempeño correcto implica la locomoción hacia una o más ubicaciones recordadas. Por lo tanto, las representaciones del hipocampo pueden informar decisiones19,25 que involucran acciones locomotoras. Por el contrario, las acciones locomotoras mueven al animal y las representaciones espaciales del hipocampo cambian a la nueva posición a medida que los animales se mueven.

Los relatos actuales postulan que los cálculos del hipocampo representan un mapa cognitivo u opciones de navegación, pero no postulan un vínculo entre la sincronización de estas representaciones y la estructura detallada de los procesos locomotores (como la sincronización de los pasos individuales). Específicamente, se sabe que el hipocampo representa variables relacionadas con la locomoción de orden superior, incluidas la posición, la velocidad y la dirección7,26,27, mientras que los circuitos de la médula espinal, el tronco encefálico y el cerebelo representan e impulsan los movimientos individuales de las extremidades8,9,10,11. Sin embargo, no se ha examinado el acoplamiento de las representaciones del hipocampo con los movimientos de las extremidades, y podría haber ventajas en sincronizar la actividad entre los sistemas cerebrales para facilitar el flujo de información28.

Por lo tanto, monitoreamos simultáneamente la actividad neuronal en la región CA1 del hipocampo dorsal y el ritmo de paso en ratas que corrían sobre pistas de comportamiento transparentes. Los datos resultantes incluyeron mediciones de la frecuencia del ritmo theta y la actividad de pico de las neuronas del hipocampo, incluidas las células de "lugar" espacialmente selectivas, y un video de alta resolución del cual extrajimos los movimientos de las extremidades de las ratas (Fig. 1a, Datos ampliados). Fig. 1 y vídeos complementarios 1 y 2). Nos centramos en datos de ratas (n = 5) que aprenden y realizan una tarea de memoria espacial dependiente del hipocampo en una pista en forma de W29,30 (Fig. 1b). Las trayectorias de carrera en esta tarea se pueden clasificar en salientes (la rata corre desde el pozo central hacia cualquiera de los pozos exteriores) o entrantes (la rata corre desde cualquiera de los pozos exteriores hacia el centro), y una secuencia recompensada correcta corresponde a centro-izquierda-centro- derecha-centro-izquierda-centro-derecha, etc.

a, Arriba, ejemplo de trama de picos de grabaciones neuronales de alta densidad del hipocampo de rata (rata 1, n = 77 neuronas) durante la navegación en una pista transparente. Para el seguimiento de la posición, una cámara de alta velocidad captura la vista inferior a 125 fotogramas por segundo. Un algoritmo de aprendizaje automático, DeepLabCut (ref. 65), está entrenado para rastrear la nariz, las extremidades anteriores, las extremidades traseras y la base de la cola de la rata. L, izquierda; R, derecha; LFP, potencial de campo local. Abajo, desplazamiento monitoreado simultáneamente de la nariz, la cola y la extremidad anterior derecha. Se etiquetan los tiempos de plantación (líneas verticales punteadas negras) y elevación (líneas verticales punteadas rojas) del ciclo de pasos de la extremidad anterior derecha. El esquema de la rata, la pista y la cámara se creó utilizando Biorender. b, Esquema de la tarea w-track. El aparato conductual y las trayectorias de entrada y salida recompensadas se muestran con flechas. El brazo central está sombreado para indicar una región experimentada durante las pruebas tanto de entrada como de salida y se utiliza para las cuantificaciones siguientes. c, Análisis de densidad espectral de potencia del ciclo de pasos de cada extremidad anterior durante las pruebas de salida (izquierda) y de entrada (derecha). Ensayos para todas las ratas combinados. Las regiones sombreadas representan unidades arbitrarias, sem AU. d, Comparación de la frecuencia máxima de los pasos de las extremidades anteriores observada cuando las ratas atravesaron la parte central de la pista durante las pruebas de salida (verde) y de entrada (rojo) (n = 61 épocas en 5 ratas, salida, mediana: 7,8 Hz, rango intercuartil ( IQR): 6,8–8,3 Hz; entrante, mediana: 7,8 Hz, IQR: 7,8–8,9 Hz; prueba de Kruskal-Wallis saliente versus entrante: P = 0,11; valores de P de animales individuales: P (rata 1), 0,3; P (rata 2), 0,1; P (rata 3), 0,6; P (rata 4), 0,1; P (rata 5), 0,2; NS, no significativo). Las líneas centrales muestran la mediana; los límites del cuadro indican los percentiles 25 y 75; los bigotes se extienden 1,5 × IQR desde los percentiles 25 y 75; los valores atípicos están representados por símbolos grises. e, Correlación entre la frecuencia instantánea de pasos de las extremidades anteriores y la frecuencia theta instantánea del hipocampo durante las carreras de ida (izquierda) y de entrada (derecha), presentadas en diagramas de dispersión agrupados. La escala de colores corresponde al recuento en cada contenedor. Ensayos para todas las ratas combinados. f, Coeficientes de correlación entre la frecuencia instantánea de pasos de las extremidades anteriores y la frecuencia theta instantánea del hipocampo para las pruebas de entrada y salida en distintas épocas (n = 61 épocas en 5 ratas, diferencia promedio = 0,14, prueba de rangos con signo de Wilcoxon bilateral pareada: P = 3,3 × 10 −8; valores de P de animales individuales: P (rata 1), 0,02; P (rata 2), 0,01; P (rata 3), 2 × 10-3; P (rata 4), 0,03; P (rata 5), 8 × 10−3; valores de P ajustados: P (rata 1), 0,02; P (rata 2), 0,02; P (rata 3), 8 × 10−3; P (rata 4), 0,03; P (rata 5 ), 0,02). Las líneas centrales muestran la mediana; los límites del cuadro indican los percentiles 25 y 75; los bigotes se extienden 1,5 × IQR desde los percentiles 25 y 75; los valores atípicos están representados por símbolos grises. ***P < 0,0005).

Las pruebas de salida requieren recordar las elecciones anteriores del brazo externo y son más difíciles de aprender y realizar correctamente que las pruebas de entrada29. Además, el rendimiento en las pruebas de salida es más susceptible a alteraciones después de lesiones del hipocampo24, lo que sugiere que el comportamiento del animal tiene una mayor dependencia del hipocampo para estas pruebas. Por lo tanto, comparamos la relación entre las variables neuronales del hipocampo y los ciclos de pasos en las pruebas de entrada y salida. Restringimos estos análisis al brazo central de la pista (30 a 100 cm; ver Métodos) a medida que las ratas se acercaban al cruce en T donde, en las pruebas de salida, tenían que elegir entre el brazo izquierdo y derecho.

Primero examinamos la conocida correlación entre la velocidad de carrera y la frecuencia del ritmo theta27,31 en esa parte de la pista (n = 61 épocas de registro en total en 5 ratas). En particular, encontramos que esta correlación fue más fuerte en las pruebas de salida que en las de entrada (5 ratas, 61 épocas, salida versus entrada, diferencia promedio = 0,14, prueba de Kruskal-Wallis: P = 7,4 × 10-6; consulte las leyendas de las figuras para animales individuales). Valores de P; Datos ampliados Fig. 2a,b,f). Observamos que nosotros, al igual que otros32, no observamos una correlación significativa y consistente entre la velocidad de carrera y la aceleración en las pruebas de ida o de entrada, en contraste con otro informe anterior33 (Datos ampliados, Fig. 2c,f).

El acoplamiento diferencial de la velocidad del movimiento y la frecuencia theta en función del tipo de prueba nos llevó a preguntarnos si la estructura detallada de los procesos locomotores también podría estar acoplada dinámicamente al ritmo theta del hipocampo, una posibilidad que se ha planteado en trabajos anteriores34,35. Como la locomoción consiste en movimientos cíclicos de las extremidades, primero preguntamos cómo se compara la frecuencia general de estos movimientos con la frecuencia de theta. Descubrimos que a medida que las ratas atravesaban el brazo central, cada extremidad anterior se movía rítmicamente a una frecuencia máxima de alrededor de 4 Hz, impulsando juntas a las ratas a una frecuencia escalonada de alrededor de 8 Hz (Fig. 1c y Datos ampliados Fig. 3). Esta frecuencia máxima coincidió con la frecuencia máxima de aproximadamente 8 Hz del ritmo theta y no fue diferente entre las pruebas entrantes y salientes (5 ratas, 61 épocas, diferencia promedio = −0,26 Hz, prueba de Kruskal-Wallis: P = 0,11; Fig. 1d ). Esta frecuencia máxima altamente consistente contrastó con resultados previos en ratones con la cabeza fijada, en los que se informó una gama más amplia de frecuencias de paso34, lo que sugiere que la fijación de la cabeza podría introducir una variabilidad locomotora adicional. A continuación, evaluamos directamente si la frecuencia theta estaba relacionada con la frecuencia instantánea de los pasos de las extremidades anteriores y si esta relación variaba según el tipo de prueba.

Aquí, nuevamente, encontramos un acoplamiento específico del tipo de prueba. Hubo una correlación positiva constante entre las frecuencias de pasos theta y de las extremidades anteriores en carreras de salida (5 ratas, 61 épocas, prueba t de valores de r en comparación con 0: P = 4,8 × 10-16; Fig. 1e y Datos ampliados Fig. 2f) , pero no hay una correlación consistente en las carreras entrantes (5 ratas, 61 épocas, prueba t de valores de r en comparación con 0: P = 0,25; datos ampliados, figura 2f). Además, las correlaciones salientes fueron significativamente mayores que las correlaciones entrantes (5 ratas, 61 épocas, diferencia promedio = 0,14, prueba de rangos con signo de Wilcoxon: P = 3,3 × 10-8; Fig. 1f). Estas relaciones no podrían explicarse por las diferencias en la velocidad de carrera (Datos ampliados, figura 2g). Combinados, estos resultados mostraron que el ritmo theta estaba más estrechamente relacionado con la velocidad de movimiento y la frecuencia de los pasos de las extremidades anteriores, específicamente durante las pruebas de salida más difíciles.

Luego preguntamos si también existía una relación entre dar pasos y la representación del espacio en el hipocampo. Se sabe que las carreras de salida en el brazo central de la pista w involucran fuertemente representaciones de ritmo theta que típicamente progresan, en cada ciclo, desde ubicaciones más cercanas a la posición real del animal hacia posibles ubicaciones futuras6,12,13,14,15,16 ,17,18,19, lo que nos permite preguntarnos si esta progresión del presente al futuro está sincronizada con los pasos.

Utilizamos un algoritmo de decodificación sin grupos para determinar la ubicación representada por la actividad máxima del hipocampo en alta resolución temporal (grupos de tiempo de 2 ms; ver Métodos). Luego calculamos el desplazamiento entre esa estimación de la "posición mental" y la posición real de la nariz de la rata (ver Métodos) para crear una métrica de distancia (en adelante, "distancia de decodificación al animal") que captura la desviación entre los valores representados. y posición real34. Nos centramos en la región central de la pista (60–100 cm) en las pruebas de salida, ya que esa región corresponde a la rata que se acerca al punto de elección de navegación.

Luego preguntamos si la distancia de decodificación a animal estaba relacionada con el ciclo de pasos. La estimación de postura de alta resolución utilizada en este estudio nos permitió estimar los momentos en que las extremidades anteriores de la rata tocaron por primera vez la pista en cada ciclo (tiempos de planta; ver Métodos). Para medir la relación con los pasos en curso, utilizamos estos tiempos de planta porque son puntos de referencia distintos e identificables en el ciclo de pasos y corresponden a períodos de máxima entrada cutánea y propioceptiva desde las extremidades al sistema nervioso central37,38. Aquí limitamos nuestros análisis a aquellas épocas y épocas en las que pudimos decodificar de manera confiable la representación del hipocampo (ver Métodos).

Descubrimos que los tiempos de plantación de las extremidades anteriores izquierda y derecha correspondían a representaciones del hipocampo de la posición cercana a la ubicación real de la rata (Fig. 2a-c y Datos ampliados Fig. 4a, b). Entre estos momentos de plantación, la representación de la posición del hipocampo generalmente progresaba hacia posibles ubicaciones futuras y luego se restablecía a la posición real de la rata junto con la siguiente planta de la extremidad anterior (Video complementario 3). Para cuantificar esta relación, nos centramos en secuencias theta con una representación apreciable de ubicaciones futuras39 (es decir, más de 10 cm por delante de la ubicación real de la nariz de la rata; ver Métodos) y calculamos una distancia de decodificación a animal por época. puntuación de modulación (Fig. 2c; ver Métodos) que capturó la consistencia de la sincronización entre las representaciones del hipocampo y los tiempos de planta de las extremidades anteriores. Observamos que el promedio por época del rastro de distancia de decodificación a animal (Fig. 2b) muestra valores más pequeños que 10 cm debido a la variabilidad en el desplazamiento temporal del tiempo de cruce más allá de 10 cm en múltiples plantas. La distribución medida de las puntuaciones de modulación por época fue mayor que la modulación calculada a partir de una serie de conjuntos de datos mezclados en los que los tiempos de planta en cada ensayo se desplazaron en un valor elegido de una distribución uniforme que abarca ±70 ms (4 ratas, 24 épocas, modulación observada versus media de mezclas para cada época, 60–100 cm en la pista w: prueba t: P = 1,6 × 10−8; Fig. 2d).

a, Estimación de la posición representada sobre la base de la decodificación sin grupos durante recorridos de salida en el brazo central de la vía w. El trazo azul representa la posición linealizada de la nariz de la rata. La densidad de grises representa la posición decodificada de la rata en función de los picos. Tenga en cuenta que la posición decodificada puede estar delante, cerca o detrás de la posición actual de la rata. Las líneas verticales naranja y violeta representan los tiempos de plantación de la extremidad anterior izquierda y derecha, respectivamente. El cuadro sombreado indica el recuadro ampliado a continuación. C, centro; R, derecha; L, izquierda. b, Trazo de distancia media de decodificación a animal desencadenado por tiempos de planta de las extremidades anteriores que preceden a las representaciones no locales mayores de 10 cm por delante de la posición actual de la rata para la región seleccionada (60–100 cm) (línea verde; datos de la rata 1, época 16). Las líneas grises representan el intervalo de confianza (IC) del 95% de la distribución aleatoria. La línea de puntos en cero indica valores de distancia de decodificación a animal correspondientes a la posición real de la nariz de la rata, y los valores positivos o negativos indican posiciones representadas delante o detrás de la posición real de la rata, respectivamente. c, Puntuación de modulación de distancia de decodificación a animal de los datos observados (línea vertical, verde) y el histograma de la puntuación de modulación para las distribuciones barajadas (barras, gris). d, Distribución de la puntuación de modulación de la distancia de decodificación a animal para los datos observados en todas las ratas (barras verdes) versus la media de la puntuación de modulación para los datos mezclados (línea vertical negra; n = 24 épocas en 4 ratas, dos Prueba t lateral: P = 1,6 × 10-8; valores de P de animales individuales: P (rata 1), 4 × 10-3; P (rata 2), 5 × 10-3; P (rata 3), 4 × 10-4; P (rata 5), 0,04; valores de P ajustados por Benjamini-Hochberg: P (rata 1), 7 × 10-3; P (rata 2), 7 × 10-3; P (rata 3), 2 × 10-3; P (rata 5), 0,04). p<0,0005.

Esta sincronización entre los tiempos de las plantas y las secuencias theta también se manifestó como una sincronización entre los tiempos de las plantas y los niveles generales de actividad multiunidad (MUA) en el hipocampo. Junto con las secuencias theta rítmicas, las neuronas del hipocampo se activan rítmicamente, de modo que las tasas de activación de múltiples unidades aumentan y disminuyen en cada ciclo theta13. Calculamos el grado de modulación de MUA en relación con los tiempos de planta para cada época y lo comparamos con la media de las puntuaciones de modulación para las distribuciones aleatorias (ver Métodos). Como se esperaba de la relación entre los tiempos de las plantas y las secuencias theta, hubo una modulación temporal altamente significativa de MUA y los tiempos de las plantas (5 ratas, 61 épocas, 60–100 cm en la pista w: prueba t: P = 3,9 × 10- 7; Datos ampliados (Fig. 4c).

También analizamos si la posición prospectiva representada después de plantar la extremidad anterior izquierda o derecha coincide con una representación izquierda o derecha del espacio6 a medida que la rata se acerca al punto de elección (ver Métodos). No observamos una organización consistente en nuestros datos (4 ratas, 24 épocas, prueba de Kruskal-Wallis: P = 0,24; valores de P de cada animal: P (rata 1), 0,7; P (rata 2), 0,2; P (rata 2), 0,2; 3), 0,6; P (rata 5), 0,2). Estos resultados son consistentes con trabajos previos en w-track6 que sugirieron que las representaciones neuronales izquierda-derecha no reflejan la elección final del animal y, en cambio, son consistentes con las opciones de navegación disponibles para las regiones corticales y subcorticales posteriores involucradas en la selección de acciones.

Si la coordinación entre los procesos locomotores y las representaciones del hipocampo se activa específicamente en momentos de mayor carga cognitiva, esperaríamos que esta relación prevaleciera en los ensayos salientes pero no en los ensayos entrantes. Por lo tanto, examinamos esta sincronización durante las carreras entrantes en el brazo central de la pista w (Fig. 3a y Datos extendidos Fig. 5a, b).

a, Estimación de la posición representada sobre la base de la decodificación sin grupos (como en la Fig. 2) durante los recorridos entrantes en el brazo central de la vía w. El trazo azul representa la posición linealizada de la nariz de la rata. La densidad de grises representa la posición decodificada de la rata en función de los picos. Las líneas verticales naranja y violeta representan los tiempos de plantación de la extremidad anterior izquierda y derecha, respectivamente. Tenga en cuenta que la distancia de decodificación al animal y MUA fluctúan rítmicamente durante las carreras de entrada. El cuadro sombreado indica el recuadro ampliado a continuación. C, centro; R, derecha; L, izquierda. b, Trazo de distancia de decodificación a animal activado por los tiempos de la planta de las extremidades anteriores que preceden a las representaciones no locales mayores de 10 cm por delante de la posición actual de la rata para la región seleccionada (60–100 cm) (línea roja; datos de la rata 1, época dieciséis). Las líneas grises representan el IC del 95 % de la distribución aleatoria. La línea de puntos en 0 indica los valores de distancia de decodificación a animal correspondientes a la posición real de la nariz de la rata. c, Puntuación de modulación de distancia de decodificación a animal de los datos observados (línea vertical, roja) y el histograma de la puntuación de modulación para las distribuciones barajadas (barras, gris). d, Distribución de las puntuaciones de modulación para los datos observados en todas las ratas (barras rojas) y la media de la puntuación de modulación para los datos mezclados (línea vertical gris, n = 24 épocas en 4 ratas, prueba t bilateral: P = 0,08; valores de P de cada animal: P (rata 1), 0,8; P (rata 2), 0,4; P (rata 3), 0,3; P (rata 5), 0,01; valores de P ajustados: P (rata 1), 0,8 ; P (rata 2), 0,5; P (rata 3), 0,5; P (rata 5), 0,05). En el recuadro, la comparación entre la puntuación de modulación de la distancia de decodificación a los animales durante las carreras de ida (verde) y de entrada (rojo) en la pista w muestra una modulación más fuerte de la distancia de decodificación a los animales por parte de las plantas de las extremidades anteriores durante las carreras de salida en el brazo central. (4 ratas, 24 épocas, prueba de rangos con signo de Wilcoxon: P = 4,3 × 10−5; valores de P de animales individuales: P (rata 1), 0,03; P (rata 2), 0,04; P (rata 3), 0,03; P (rata 5), 0,06; valores de P ajustados: P (rata 1), 0,05; P (rata 2), 0,05; P (rata 3), 0,05; P (rata 5), 0,06; ***P < 0,0005 ). Las líneas centrales muestran la mediana; los límites del cuadro indican los percentiles 25 y 75; los bigotes se extienden 1,5 × IQR desde los percentiles 25 y 75.

Aunque observamos secuencias theta claras en las carreras entrantes, no observamos una modulación significativa de las representaciones espaciales en relación con los tiempos de las plantas durante estos períodos. Esto fue evidente en ejemplos individuales (Fig. 3b) y en la distribución de las puntuaciones medidas de modulación de distancia de decodificación a animal, que no fue consistentemente diferente de las respectivas distribuciones barajadas (4 ratas, 24 épocas, prueba t: P = 0,08;Figura 3c,d). Estas puntuaciones de entrada fueron significativamente más pequeñas que las observadas durante las carreras de salida, lo que indica un bajo grado de sincronización entre los tiempos de la planta y la distancia de decodificación al animal durante las pruebas de entrada (4 ratas, 24 épocas, puntuación media de modulación de salida: 1,75; modulación media puntuación entrante: 0,27; prueba de rangos con signo de Wilcoxon: P = 4,3 × 10-5; Fig. 3e). Estas diferencias no podrían explicarse por una diferencia en la estructura de las secuencias theta o la precesión de fase unicelular entre las fases de la tarea saliente y entrante (Datos ampliados, figura 6). De manera similar, no encontramos una modulación significativa del MUA del hipocampo por los tiempos de plantación de las extremidades anteriores durante las carreras de entrada (Datos extendidos, figuras 5c y 6), y las puntuaciones de modulación de MUA fueron significativamente más pequeñas para las carreras de entrada que para las de salida (5 ratas, 61 épocas, puntuación media de modulación saliente: 1,48, puntuación media de modulación entrante: -0,13, prueba de rangos con signo de Wilcoxon: P = 1,7 × 10-7 (datos ampliados, figura 5c). Por lo tanto, nuestros datos indican que las variables neuronales del paso y del hipocampo se sincronizan dinámicamente según la fase de la tarea.

Luego ampliamos estos análisis a otras regiones de la pista, incluidos los brazos exteriores y las regiones justo después del cruce en T (Datos ampliados, Fig. 7a). Razonamos que si la presencia de una próxima elección difícil modulara la sincronización entre las representaciones espaciales del hipocampo y los procesos locomotores, veríamos evidencia clara de sincronización en las pruebas de salida antes del punto de elección y poca evidencia de sincronización más allá del punto de elección. Por el contrario, en las pruebas entrantes, podríamos encontrar evidencia de sincronización en los brazos externos o regiones de unión en T, pero falta de evidencia de sincronización en el brazo central.

Nuestros resultados fueron consistentes con esas conjeturas. Comparamos la distancia de decodificación a animal en las regiones de la pista y descubrimos que la modulación más robusta se observó durante las carreras de salida en el brazo central (Datos extendidos, Fig. 7b). También observamos una fuerte modulación de MUA en estos momentos (Datos ampliados, figura 7d). Además, encontramos cierta evidencia de la distancia de decodificación al animal y la modulación MUA en recorridos entrantes en el brazo de unión en T, ubicaciones que también precedieron a una elección (distancia de decodificación al animal: prueba t, P = 0,02; MUA: Prueba t, P = 0,04 (datos ampliados, figuras 7b-d).

Nuestros resultados revelan una sincronización notable entre las representaciones espaciales en curso del hipocampo y el ciclo de pasos a medida que los animales se acercan a las próximas decisiones espaciales. Trabajos anteriores demostraron que varios ritmos fisiológicos (como la respiración, la exploración de la cabeza, las sacudidas, etc.) podrían acoplarse a los ritmos theta del hipocampo34,35,40,41,42,43,44; Nuestros hallazgos demuestran el acoplamiento de pasos en curso no solo con theta del hipocampo sino también con MUA y la microestructura de las representaciones espaciales. Este acoplamiento es más fuerte cuando los animales se acercan a un punto de decisión y sincroniza los ritmos de manera que la representación del hipocampo regresa a una ubicación cercana a la posición real del animal en el momento en que las extremidades anteriores tocan el suelo.

Es poco probable que esta relación dinámica refleje un impulso directo de las entradas sensoriales al hipocampo o del hipocampo a las salidas motoras. Específicamente, la representación del espacio generalmente regresaba a una posición cercana a la ubicación real del animal antes de la época de la planta (Fig. 2 y Datos ampliados, Fig. 4), y no hay evidencia de una salida directa del hipocampo a los efectores motores. También es poco probable que esta relación refleje un impulso de sincronización dominante de otro sistema sensorio-motor. Estudios anteriores han documentado el acoplamiento dinámico entre theta del hipocampo y los ritmos de respiración y batidos35,43, que a su vez están fuertemente acoplados. Sin embargo, este acoplamiento se observa típicamente en frecuencias fuera del rango de 7 a 9 Hz45,46,47, en las que los pasos y theta están fuertemente sincronizados. Además, aunque las frecuencias theta y de paso aumentan aproximadamente de forma lineal con la velocidad (Fig. 1e), ese no es el caso de la respiración y los batidos48. Por lo tanto, las propiedades conocidas de acoplamiento entre los ritmos de respiración o de batir y el hipocampo no son obviamente consistentes con que estos ritmos tengan un papel dominante en impulsar la sincronización que observamos.

En cambio, proponemos que el acoplamiento preciso y dinámico entre los pasos y la actividad del hipocampo refleja un mecanismo distribuido que coordina las representaciones internas del hipocampo sobre el espacio (que se desplazan rítmicamente hacia el futuro y luego regresan a la ubicación del animal en escalas de tiempo theta durante el comportamiento) con procesos locomotores en curso. que proporcionan las señales sensoriales más fuertes cuando la extremidad golpea el suelo37,38), de modo que al mismo tiempo reflejan información sobre la posición real del animal durante la época de plantación. Es de destacar que, entre tiempos de planta consecutivos, el hipocampo a menudo representa posibles trayectorias futuras. Una organización de este tipo28 es muy adecuada para segregar información relacionada con el muestreo ambiental49 en lugar de planificar posibles trayectorias futuras6,50 en regiones del cerebro involucradas en la toma de decisiones en escalas de tiempo rápidas51,52,53. Por el contrario, una falta de sincronización (como en las pruebas entrantes en el brazo central) puede reflejar una relativa falta de participación de las representaciones del hipocampo para guiar el comportamiento continuo en estos momentos29.

Nuestros datos también plantean la posibilidad de que los resultados anteriores con respecto al acoplamiento neuronal cortical entorrinal medial rítmico con la velocidad54,55 (basados en análisis de autocorrelogramas a diferentes velocidades de carrera) podrían reflejar el acoplamiento entre la codificación rítmica de la ubicación y el ciclo de pasos. Además, nuestros datos complementan el trabajo que muestra que una gran proporción de la variación observada en la actividad neocortical durante las conductas rutinarias y las tareas de toma de decisiones está relacionada con el movimiento56,57. Sin embargo, aunque esos informes identificaron relaciones estáticas en escalas de tiempo de alrededor de 2 a 5 s, encontramos que los procesos locomotores están sincronizados dinámicamente con representaciones cognitivas en curso en el hipocampo en escalas de tiempo de decenas de milisegundos. La existencia de estas representaciones sincronizadas con precisión en el hipocampo (una estructura anatómicamente distante de la periferia sensorio-motora) demuestra un acoplamiento generalizado entre movimientos, entradas sensoriales asociadas y representaciones cognitivas de orden superior.

Este acoplamiento dinámico también puede existir entre especies. Existe evidencia de sincronización entre las sacudidas y el ritmo theta del hipocampo en primates no humanos40 y una relación entre la pulsación de botones y la coherencia de la frecuencia theta del hipocampo en humanos58. Nuestros hallazgos plantean la posibilidad de sincronización entre las representaciones del hipocampo y el movimiento entre especies, y sugieren además que esta sincronización se realizaría específicamente en momentos en los que las representaciones del hipocampo son importantes para almacenar recuerdos o guiar el comportamiento.

En el contexto de la evolución, el 'bauplan' de la locomoción y su coordinación con los circuitos espinales y corticales se ha conservado a lo largo de la historia evolutiva, con marcadas similitudes entre los mamíferos y las lampreas actuales59,60, a pesar de las diferencias en los modos locomotores de los principales mamíferos. (por ejemplo, movimiento volador, cuadrúpedo o bípedo). Además, los comportamientos naturalistas van acompañados de una interacción compleja entre múltiples procesos sensoriomotores, como respirar, batir, fluir visual, pisar, etc., cada uno con sus propias frecuencias características en una especie determinada. También se han informado representaciones del espacio en el hipocampo en múltiples especies61,62,63,64, pero también se conocen diferencias entre especies en la ritmicidad y el poder de las oscilaciones theta (por ejemplo, se informa que algunos animales tienen theta solo en episodios). Especulamos que podría haber un acoplamiento entre las representaciones espaciales y los procesos sensorio-motores entre especies, pero que la naturaleza específica de este acoplamiento dependería de la infraestructura sensorial-motora y cognitiva específica de cada especie.

Se registró la actividad neuronal (activación celular y potencial de campo local) en la región CA1 del hipocampo dorsal en cinco ratas macho Long-Evans (Rattus norvegicus; de 5 a 9 meses de edad, con un peso de 500 a 650 g) que realizaron una alternancia espacial w-track tarea6,29. Las ratas se alojaron en una instalación con humedad y temperatura controladas con un ciclo de luz y oscuridad de 12 h. Las ratas se alojaron con compañeros de camada antes de la manipulación experimental y se alojaron individualmente en jaulas enriquecidas durante los protocolos de entrenamiento y restricción alimentaria. Todos los procedimientos experimentales se realizaron de acuerdo con las pautas del Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales de la Universidad de California en San Francisco y de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.

Se privó a las ratas de alimento hasta el 85% de su peso inicial y se las entrenó previamente para correr en una pista lineal para obtener una recompensa líquida (leche evaporada azucarada). Este entrenamiento se realizó para familiarizar a las ratas con los pozos de recompensa. Después de que las ratas alternaron de manera confiable entre los dos pozos de recompensa, se les volvió a administrar alimentación completa durante al menos una semana antes de la cirugía de implantación. Durante la cirugía, a las ratas se les implantaron micromotores66 que contenían 30 (3 ratas), 24 (1 rata) o 16 (1 rata) electrodos de 4 hilos móviles independientemente dirigidos a la región CA1 del hipocampo dorsal (todas las ratas), sondas de polímero en la parte frontal. áreas corticales (1 rata) y una fibra óptica en el tabique medial (1 rata). En este estudio sólo se analizaron datos del hipocampo. Los electrodos objetivo del hipocampo se hicieron avanzar lentamente hacia la capa de células piramidales durante dos o tres semanas. Antes de correr en la tarea de vía w (100 cm × 100 cm; ancho de vía 10 cm), cuatro ratas también realizaron otras tareas dinámicas de búsqueda de alimento en diferentes habitaciones o contextos. Los datos presentados en este artículo son de ocho a veinte sesiones de carrera de 15 a 20 minutos durante el aprendizaje y el desempeño en la tarea w-track (número de épocas por rata: rata 1 = 10; rata 2 = 17; rata 3 = 14; rata 4 = 12 y rata 5 = 8). La primera época fue excluida del análisis de distancia de decodificación a animal, ya que los campos de posición del hipocampo tardan alrededor de 5 minutos en estabilizarse en un nuevo entorno67. Cada sesión de carrera se intercaló con 15 a 20 minutos en un cuadro de descanso sin recompensa. Los datos electrofisiológicos y de video se adquirieron utilizando hardware y software SpikeGadgets (//spikegadgets.com/trodes/, v.1.8.0). Las trayectorias de carrera en la pista w se clasificaron en pruebas de ida y vuelta en diferentes regiones de la pista, lo que resultó en seis fases de tareas diferentes durante la carrera: centro de salida; centro entrante; Cruce en T de salida; Cruce en T entrante; salida exterior; y exterior entrante. Los períodos de carrera para el análisis instantáneo de velocidad y frecuencia se definieron utilizando un umbral de velocidad superior a 4 cm s-1, con un buffer de 250 ms. Los períodos de ejecución para la distancia de decodificación al animal y el análisis de modulación de traza MUA se definieron utilizando un umbral de velocidad superior a 10 cm s-1, con un buffer de 250 ms.

El monitoreo de video bajo el piso a 125 cuadros por segundo se realizó utilizando lentes rectilíneas de gran angular (Theia Technologies; SL183M) montadas en cámaras AVT Manta (AVT-GM-158C-POE-CS; tiempo de exposición por cuadro: 7,5 ms) en ambos carriles lineales transparentes y los carriles w (láminas de policarbonato resistentes a la abrasión, TAP Plastics). Para garantizar que cada cuadro de la cámara se asignara correctamente a un tiempo de grabación electrofisiológico correspondiente, capturamos tanto los datos neuronales como los datos de posición en un marco de referencia común utilizando el protocolo de tiempo de precisión (PTP). Para ayudar a identificar las extremidades, las extremidades anteriores de las ratas se pintaron con una pintura corporal blanca (SportSafe) que contrastaba con las capuchas negras de las ratas Long-Evans. Las extremidades traseras estaban pintadas con pintura corporal negra para contrastar con su vientre blanco. Se entrenó un algoritmo de aprendizaje automático, DeepLabCut65 (v.2.0.5.1), para rastrear las distintas partes del cuerpo de las ratas, incluida la nariz, las extremidades anteriores, las extremidades traseras y la base de la cola. El conjunto de datos de entrenamiento incluyó fotogramas de diferentes partes de la pista durante varias fases del ciclo de pasos tanto en las pruebas de ida como de vuelta. Se permitió que el modelo se ejecutara durante el número máximo de iteraciones hasta que su rendimiento alcanzó la asíntota. La salida se compone de coordenadas de posición x–y para cada parte del cuerpo etiquetada correspondiente a cada fotograma de la cámara, junto con una estimación de probabilidad. Se estimaron estimaciones de posición con menos de 0,99 de probabilidad mientras el valor interpolado de las estimaciones restantes se suavizaba con una ventana gaussiana de 0,01 s. La velocidad de la nariz se suavizó con un filtro gaussiano de 0,15 s (filtros compensados por el retraso del grupo). Se utilizó el mismo modelo para estimar la posición de todas las ratas. Para el análisis de la posición, se utilizó la posición de la nariz como la posición real de la rata para corresponder estrechamente con trabajos anteriores que utilizan un LED en el microdrive para el seguimiento.

En tres ratas, el hipocampo izquierdo y derecho se apuntó en anteroposterior (AP): −4 mm, mediolateral (ML): ±2,6 mm; en una rata, los hipocampos izquierdo y derecho estaban dirigidos a AP: −3,8 mm y ML: ±2,6 mm; y en una rata solo se apuntó a un hemisferio en AP: −3,72 mm y ML: +1,26 mm. Un tornillo colocado sobre la corteza cerebelosa sirvió como referencia global. Las ubicaciones de los tetrodos (cuatro ratas) se marcaron con lesiones electrolíticas después de concluir la adquisición de datos. Después de un período de 24 h para permitir la gliosis, las ratas fueron perfundidas transcardialmente con paraformaldehído (PFA) al 4%. Se expuso la parte inferior del cerebro y se dejó en PFA al 4% durante la noche, después de lo cual se movieron los tetrodos hacia arriba y se extrajo el resto del cráneo. Luego, el cerebro se transfirió a una solución de sacarosa al 30 % durante 5 a 7 días, se seccionó en rodajas de 50 a 100 μm y se almacenó en solución salina tamponada con fosfato 0,1 M con azida sódica al 0,02 % (p/v). Se seleccionaron secciones para tinción de Nissl para permitir la visualización de las ubicaciones de las puntas de los tetrodos. No se realizó lesión electrolítica en una rata, pero se siguieron todos los pasos posteriores. Utilizamos el marcador glial proteína ácida fibrilar glial (GFAP) para localizar estos tetrodos.

Un objetivo central de nuestro enfoque analítico fue medir la sincronización entre dos variables: el ciclo de pasos y la fisiología del hipocampo. Cada ciclo de estos ritmos nos proporciona una medida significativa de su sincronización. Luego combinamos estas mediciones a través de pasos individuales a través de ubicaciones dentro de una época, con la hipótesis nula de que los dos ritmos no están correlacionados y, por lo tanto, comienzan en fases arbitrarias entre sí en cada paso. Podemos comparar estas mediciones con mediciones aleatorias (consulte 'Análisis aleatorio') para derivar un valor único para cada época que represente la tendencia, en todos los ciclos y pases dentro de esa época, de que las dos variables se sincronicen. Utilizando este enfoque, calculamos todas nuestras métricas en cada época y probamos si esta sincronización está presente de manera consistente en las épocas dentro y entre ratas. En consecuencia, cada resultado estadístico se informa tanto en épocas dentro de una rata como en todas las ratas. Los valores de significancia se ajustaron para comparaciones múltiples mediante el método de Benjamini-Hochberg con una tasa de descubrimiento falso de 0,05.

Los picos del hipocampo se clasificaron utilizando MountainSort (https://github.com/LorenFrankLab/franklab_mountainsort_old)68, un algoritmo de agrupamiento automático. El resultado del algoritmo son grupos individuales con métricas de calidad. Las métricas de calidad que se utilizaron para trazar los grupos aceptados en la Fig. 1a fueron la relación señal-ruido (>2), la puntuación de aislamiento (>0,90), la superposición de ruido (<0,3) y una inspección visual para detectar violaciones del período refractario. Tenga en cuenta que los picos ordenados se utilizaron solo para ilustrar la actividad de los picos en la Fig. 1a.

El análisis espectral de potencia se realizó durante los períodos de ejecución utilizando el método de Welch, y cada segmento se dividió con una ventana de Hamming. El resultado es la densidad espectral de potencia en cada intervalo de frecuencia (resolución de frecuencia: 1 Hz) normalizada por la potencia máxima observada en cualquier intervalo por época. Para calcular la frecuencia máxima, utilizamos una altura mínima de pico de 0,9.

Se filtraron los datos de pasos y theta (pasos: los datos de cada extremidad anterior se suavizaron y se filtraron con paso de banda entre 1 Hz y 6 Hz con atenuaciones a 0,5 y 8 Hz; theta: los datos theta del hipocampo se filtraron con paso de banda entre 6 Hz y 12 Hz con cortes a 4 Hz y 14 Hz usando un filtro acausal) y transformada de Hilbert, y su frecuencia instantánea se calculó estimando la diferencia de fase promedio en cada intervalo de tiempo entre ventanas de t - 125 ms y t + 125 ms. La velocidad instantánea y la aceleración se calcularon de manera similar en las ventanas t - 125 ms y t + 125 ms como la media de los valores observados.

Creamos un modelo de codificación que capturaba las asociaciones entre las características de la forma de onda de pico y la posición de la rata en cada intervalo de tiempo de 2 ms como antes7. La característica de forma de onda utilizada fue la amplitud máxima de cada forma de onda de pico en cada uno de los cuatro canales del tetrodo. Se detectaron picos en la señal filtrada de 600 Hz a 6 kHz cuando la amplitud en cualquier canal de un tetrodo excedía un umbral de 100 μV. La posición de cada rata se determinó convirtiendo la posición 2D de la nariz de la rata en la pista w a una posición 1D en función de la distancia a lo largo de los segmentos de la pista (brazo central, brazo exterior y brazo de unión en T). Esta linealización se realiza para acelerar la decodificación. Todas las trayectorias comienzan con 0 cm que representa la posición central del pozo, y se colocan espacios de 15 cm entre el brazo central, el brazo izquierdo y los brazos derechos en un espacio 1D para evitar que el suavizado en las posiciones adyacentes influya de manera inapropiada en los segmentos vecinos que no se superponen. El código utilizado para la linealización se puede encontrar en https://github.com/LorenFrankLab/track_linearization.

Utilizamos un modelo de espacio de estados sin grupos (ver referencia 36 para más detalles) para decodificar la "posición mental" de la rata. La decodificación utilizó un núcleo de suavizado gaussiano de 20 μV para las características de amplitud de pico y un núcleo de suavizado gaussiano de 8 cm para la posición. El modelo de espacio de estados tenía dos dinámicas de movimiento (continua y fragmentada) que permitían que la trayectoria representacional del hipocampo de la rata se moviera de manera suave y discontinua a través del espacio. Esto nos permite capturar la gama completa de posibles representaciones espaciales del hipocampo. La dinámica continua se modeló mediante una matriz de transición de paseo aleatorio con una desviación estándar de 6 cm y la dinámica fragmentada se modeló mediante una matriz de transición uniforme. La probabilidad de permanecer en la dinámica de movimiento continuo o fragmentado se fijó en 0,968, lo que corresponde a 62,5 ms de permanecer en la misma dinámica de movimiento en promedio, o aproximadamente la duración de medio ciclo theta. Hemos demostrado que el modelo es relativamente insensible a esta elección de parámetro7. La decodificación se realizó utilizando un algoritmo causal con condiciones iniciales uniformes para ambas dinámicas de movimiento. Se utilizaron un intervalo de tiempo de 2 ms y un intervalo de posición de 2,5 cm para permitir la decodificación de alta resolución. Utilizamos una validación cruzada quíntuple para la decodificación, en la que codificamos la relación entre las características de la forma de onda y la posición en cuatro quintas partes de los datos y luego decodificamos la quinta parte restante de los datos. Esto garantiza que los picos que se utilizan para construir un modelo de codificación determinado no se utilicen también para decodificar la representación. Repetimos esto para cada quinta parte de los datos.

Probabilidad posterior de posición: la probabilidad posterior de posición es una cantidad que indica las posiciones 'mentales' más probables del animal en función de los datos. Lo estimamos marginando la probabilidad conjunta sobre la dinámica.

Densidad posterior más alta: la densidad posterior más alta (HPD) es una medida de la dispersión de la probabilidad posterior en cada intervalo de tiempo y se define como la región posterior que contiene el 50% superior de los valores de probabilidad posterior. Utilizando los valores superiores, esta medida de la dispersión no se ve influenciada por las distribuciones multimodales (mientras que una medida alternativa como los cuantiles de la distribución sí lo estarían). En este manuscrito, utilizamos el tamaño de la región HPD (el área total de la pista cubierta por la región HPD al 50%) para evaluar la incertidumbre de la probabilidad posterior de posición.

Distancia de decodificación a animal: la distancia entre la posición decodificada y la posición real del animal se define como la distancia del camino más corto entre la posición decodificada más probable (el máximo de la probabilidad posterior de posición) y la posición del animal en cada 2 -ms contenedor de tiempo. La distancia del camino más corto se calculó utilizando el algoritmo de Dijikstra69 en una representación gráfica de la pista, en la que la posición decodificada más probable y la posición de la rata se insertaron como nodos en este gráfico.

Para analizar la modulación del trazo de distancia de decodificación a animal alrededor de los tiempos de planta de las extremidades anteriores, incluimos solo aquellas épocas en las que pudimos decodificar de manera confiable la posición en múltiples ejecuciones de entrada y salida. Estimamos esto evaluando una métrica de calidad de decodificación de la siguiente manera. Primero, para cada ejecución, calculamos la media de los valores de densidad posterior más altos y la media de la distancia absoluta de la posición decodificada desde la posición actual de la rata. Etiquetamos las carreras en las que cualquiera de estos valores superó los 50 cm como "ruidosas"; es decir, casos en los que no pudimos estimar de forma fiable la posición de la rata. Luego definimos la métrica de ruido de decodificación (que va de 0 a 1) como la proporción de la longitud de los datos ruidosos con respecto a la longitud de todos los datos. Se incluyeron en el análisis aquellas épocas en las que la métrica del ruido de decodificación fue inferior a 0,25 para cada brazo de la pista w, y en las que la rata corrió cada brazo al menos 10 veces.

La diferencia absoluta de los datos de posición se calculó para obtener la velocidad instantánea de cada extremidad anterior (es decir, el ciclo de paso; un valor por fotograma de la cámara). Luego, este ciclo escalonado se filtró de paso bajo a 6 Hz con una reducción a 8 Hz para eliminar valores atípicos y eventos de ruido. Las partes de postura y balanceo del ciclo de pasos corresponden a los momentos en que la aceleración de la extremidad es mínima y máxima, respectivamente. Se creó un perfil de aceleración para cada extremidad para identificar picos y valles en el ritmo de los pasos, que se utilizó para definir los tiempos de inicio y finalización de las fases de postura y balanceo. Los tiempos de plantación se definieron como el punto medio del 10 al 30% de la fase de apoyo, y los tiempos de elevación se definieron como el punto medio del 10 al 30% de la fase de balanceo. Estos tiempos corresponden a que las extremidades de la rata toquen o no toquen completamente la superficie de la pista. Estos tiempos de planta fueron validados con datos de una rata corriendo sobre una pista transparente, en la que también utilizamos un espejo de 45 grados para obtener la vista lateral. Luego anotamos manualmente los fotogramas de la cámara (ciegos a los tiempos de la planta) cuando los dedos individuales de una extremidad anterior de referencia se extendieron completamente, indicando la carga inicial en la extremidad anterior (tiempos de 'juego de dedos', desde la vista inferior del track), y fotogramas de la cámara cuando la extremidad anterior de referencia primero tocó completamente la superficie de la pista (tiempos de "aterrizaje" desde la vista del espejo lateral). Luego comparamos estos tiempos anotados manualmente con los 'tiempos de planta' detectados por nuestro algoritmo (arriba) y encontramos una estrecha correspondencia entre estos tiempos (compensación mediana entre planta y juego de dedos, IQR = 0,008 s, 0,016 s; número de plantas = 114; planta –compensación mediana del aterrizaje, IQR = 0,008 s, 0,008 s; número de plantas = 66; datos ampliados, figura 1 y vídeo complementario 2).

Para medir el acoplamiento de pasos y el contenido de las representaciones del hipocampo, primero identificamos los picos de la traza de distancia de decodificación a animal (altura mínima del pico 10 cm) durante las carreras de ida en el brazo central de la pista, y luego calculamos la posición representada en ventanas de ±10 ms alrededor del pico detectado utilizando el pico de la parte posterior en esa ventana de tiempo. Por lo tanto, a cada instancia de representación no local se le asignó la tarea de representar el brazo central (0), derecho (1) o izquierdo (-1). Luego, para cada representación no local asignada, determinamos si la planta de la extremidad anterior anterior era de la extremidad anterior derecha (1) o izquierda (-1). Para preguntar si existe una organización consistente entre la paridad de pasos y el contenido de la representación interna del hipocampo (por ejemplo, planta izquierda seguida de representación derecha, y viceversa o planta izquierda seguida de representación izquierda, y así sucesivamente), incluimos aquellos ejecuciones que tuvieron al menos dos instancias de representación no local. Luego calculamos la proporción de ejecuciones en las que vimos una alternancia de representación de pasos (es decir, planta izquierda seguida de una representación derecha y planta derecha seguida de una representación izquierda) y la proporción de ejecuciones en las que vimos una correspondencia de representación de pasos ( es decir, planta izquierda seguida de representación izquierda y brazo derecho seguido de representación derecha).

Para detectar eventos MUA, se construyó un histograma de recuentos de picos utilizando intervalos de 1,5 ms; Se incluyeron todos los picos superiores a 100 μV en los tetrodos de la capa de células CA1. La traza MUA se suavizó con un núcleo gaussiano (desviación estándar de 15 ms).

Primero, calculamos el promedio activado por la planta de la extremidad anterior de la distancia de decodificación al animal o rastro MUA para cada época en una ventana de tiempo de ± 70 ms. Luego, calculamos la puntuación de modulación calculando la suma de las desviaciones absolutas de la media de los valores observados en la distancia de decodificación a animal o el rastro activado por MUA por época. Para comparar estas puntuaciones de modulación brutas entre las fases de la tarea y las épocas, las calificamos utilizando la media y la desviación estándar obtenidas de la distribución nula (descripción a continuación) coincidentes para las plantas de las extremidades anteriores observadas por época y por rata. Todas las plantas observadas se incluyeron para el análisis MUA. Para el análisis de la distancia de decodificación a animal, incluimos solo aquellas secuencias que involucraron una exploración mental más adelante de la posición actual de la rata al menos 10 cm (ref. 39). Luego, cada planta de extremidad anterior se evaluó en una ventana de ±50 ms, y la bondad del rastro de distancia de decodificación a animal se calculó en esta ventana calculando el número de intervalos de tiempo con una densidad posterior más alta superior a 50 cm. Si estos valores excedieron un total de 10 ms, entonces esas plantas se excluyeron del análisis ya que no pudimos estimar de manera confiable la estructura de la posición decodificada adyacente a esas plantas.

Los tiempos de la planta se compensaron aleatoriamente entre −70 ms y 70 ms, 5000 veces, manteniendo intactos los tiempos entre eventos. Se calculó un promedio activado por eventos de estos tiempos barajados para crear el superconjunto de los datos de distribución barajados. Luego, se seleccionó aleatoriamente un número coincidente de eventos (plantas) como se observa en los datos 1000 veces por época para crear una distribución nula de puntuaciones de modulación aleatoria.

Todos los análisis se realizaron utilizando código personalizado escrito en MATLAB v.2020a (Mathworks) y Python v.3.6. Las pruebas estadísticas utilizadas y los valores de significancia se proporcionan a lo largo del texto y en las leyendas de las figuras.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Todos los datos utilizados para este estudio están disponibles públicamente en el Archivo DANDI en https://dandiarchive.org/dandiset/000410/draft/. Cualquier información adicional necesaria para volver a analizar los datos informados en este artículo está disponible a través de los autores correspondientes previa solicitud.

Todo el código utilizado para el análisis de estos datos está disponible públicamente en https://github.com/LorenFrankLab y https://zenodo.org/deposit/7615939.

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Agradecemos a los miembros del laboratorio de LMF por las discusiones y comentarios durante el transcurso del proyecto; DA Astudillo Maya por el cuidado de los animales, S. Gu por el recálculo de las métricas de MountainSort por época; y AE Comrie, B. Mensh, C. Holobetz, D. Smith, E. Kish, L. Katona, M. Coulter, P. Somogyi y X. Sun por comentar una versión anterior del manuscrito. Este trabajo fue apoyado por la Life Sciences Research Foundation, la Simons Collaboration for the Global Brain y las subvenciones del Howard Hughes Medical Institute para AJ y LMF.

Instituto Médico Howard Hughes, Universidad de California, San Francisco, CA, EE. UU.

Abhilasha Joshi, Eric L. Denovellis, Abhijith Mankili, Yagiz Meneksedag, Thomas J. Davidson y Loren M. Frank

Departamentos de Fisiología y Psiquiatría, Universidad de California, San Francisco, CA, EE. UU.

Abhilasha Joshi, Eric L. Denovellis, Abhijith Mankili, Anna K. Gillespie, Jennifer A. Guidera, Demetris Roumis y Loren M. Frank

Facultad de Medicina, Universidad Hacettepe, Ankara, Turquía

Yagiz Meneksedag

Instituto Kavli de Neurociencia Fundamental, Universidad de California, San Francisco, CA, EE. UU.

Anna K. Gillespie y Loren M. Frank

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Diseño y concepción: AJ y LMF Experimentos: AJ y AM Modelo DeepLabCut: AJ y YM Sincronización PTP: TJD y AJ Observación: AJ Análisis de decodificación sin clústeres: ELD y AJ Análisis: AJ y LMF Código de análisis compartido: AJ, ELD, DR y AKG Cirugías y ajuste de tetrodos: AKG, JAG y AJ Redacción: AJ y LMF Financiamiento: AJ y LMF Todos los autores comentaron una versión anterior del manuscrito.

Correspondencia a Abhilasha Joshi o Loren M. Frank.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature agradece a Michael Hasselmo, Aman Saleem y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

a, Ejemplo de desplazamiento de una extremidad anterior de referencia y tiempos de planta detectados (líneas verticales discontinuas) que resaltan un ciclo de marcha completo mientras una rata corría sobre una pista transparente. b, La vista inferior (pista) y una vista de espejo de 45 grados (espejo) están marcadas para resaltar las dos vistas utilizadas para detectar manualmente los tiempos de "juego de dedos" y "touchdown" (ver Métodos). c, El histograma de compensaciones de juego de dedos de planta y aterrizaje de planta muestra una estrecha correspondencia entre estos dos (compensación mediana de planta – juego de manos/IQR=0,008 s, 0,016 s, n = 114 plantas; compensación mediana de planta – aterrizaje/IQR=0,008 s, 0,008 s, número de plantas = 66). Observamos aquí que las estimaciones humanas implican juicios algo subjetivos y obviamente no son más precisas que las del algoritmo. d, Las capturas de pantalla de tres fotogramas a cada lado de los tiempos de planta detectados por el algoritmo (resaltados en el cuadro verde) muestran la ubicación de las ramas antes y después del tiempo de planta.

a, Esquema que ilustra las diferentes fases de la tarea en el w-track. Las flechas grises indican la dirección del movimiento indicando el tipo de prueba (de ida o de vuelta) en diferentes regiones de la pista (cuadros sombreados). Esta parcelación definió las 6 fases de la tarea en el w-track utilizado en este estudio: Brazo central – Saliente; Brazo central: entrante; Brazos exteriores: salientes; Brazos exteriores – Entrante; Brazos con unión en T: salientes; Brazos de unión en T: entrantes. b, Gráficos de densidad de la frecuencia theta instantánea del hipocampo y la velocidad instantánea en diferentes fases de la tarea en la pista w correspondiente a las categorías en a. Los coeficientes de correlación (r) para los datos combinados se informan en la parte superior izquierda de cada panel. Las distribuciones de los coeficientes de correlación calculados por época para b – e se muestran en f. El color corresponde al recuento en cada contenedor. Ensayos de salida versus entrada en el brazo central, diferencia de correlación promedio = 0,14, prueba de Kruskal-Wallis: p = 7,4 x 10-6; valores de p de animales individuales: p (rata 1): 7 x 10−3; p (rata 2): 0,5, p (rata 3): 3 x 10-4, p (rata 4): 0,07, p (rata 5): 9 x 10-3; Valores de p ajustados de Benjamini-Hochberg: p (rata 1): 0,01, p (rata 2): 0,5, p (rata 3): 1 x 10−3, p (rata 4): 0,09, p (rata 5): 0,01 (comparación sin correlación: saliente, prueba t: p = 7,8 x 10−18, valores de p de animales individuales: p (rata 1): 9 x 10−4, p (rata 2): 1 x 10−4, p (rata 3): 6 x 10-5, p (rata 4): 9 x 10-5, p (rata 5): 1 x 10-4; valores de p ajustados de Benjamini-Hochberg: p (rata 1): 9 x 10-4, p (rata 2, rata 3, rata 4, rata 5): 2 x 10-4; entrante, prueba t: p = 6,2 x 10-5, valores de p de animales individuales: p (rata 1): 0,1, p (rata 2): 1 x 10-5, p (rata 3): 0,2, p (rata 4): 4 x 10-3, p (rata 5): 7 x 10-3; ajuste de Benjamini-Hochberg Valores de p: p (rata 1): 0,1, p (rata 2): 1 x 10−4, p (rata 3): 0,2, p (rata 4): 9 x 10−3, p (rata 5): 0,01 ). c, Los gráficos de densidad de la frecuencia theta instantánea del hipocampo y la aceleración instantánea de la rata en diferentes fases de la tarea en la pista w muestran coeficientes de correlación bajos (5 ratas, 61 épocas). Estas variables no se modularon consistentemente entre las ratas, como lo demuestra la distribución de los coeficientes de correlación (r, Datos ampliados, Fig. 1f) en el brazo central durante las pruebas de salida y de entrada (correlación mediana de salida: 3 x 10-3; prueba t para salida valores en comparación con 0, p = 0,41; correlación entrante mediana: −0,03; prueba t para valores entrantes en comparación con 0, p = 0,42). El color corresponde al recuento en cada contenedor. d, Gráficos de densidad de la frecuencia theta instantánea del hipocampo y la frecuencia instantánea de pasos de las extremidades anteriores en diferentes fases de la tarea en el w-track (5 ratas, 61 épocas). La frecuencia de pasos de las extremidades anteriores estuvo fuertemente correlacionada con la frecuencia theta del hipocampo durante las pruebas de salida en el brazo central (prueba t bilateral de valores de r en comparación con 0: p = 4,8 x 10-16; valores de p de animales individuales: p (rata 1): 5 x 10-4, p (rata 2): 6 x 10-4, p (rata 3): 1 x 10-4, p (rata 4): 1 x 10-3, p (rata 5): 1 x 10-4; valores de p ajustados por el método de Benjamini-Hochberg: p (rata 1): 7 x 10-4, p (rata 2): 7 x 10-4, p (rata 3): 3 x 10-4, p ( rata 4): 1 x 10−3, p (rata 5): 3 x 10−4) pero no encontramos una correlación consistente en las carreras entrantes (prueba t bilateral de valores de r en comparación con 0: p = 0,25; individual Valores de p en animales: p (rata 1): 0,1, p (rata 2): 0,1, p (rata 3): 0,3, p (rata 4): 0,8, p (rata 5): 0,02; valores de p ajustados por Benjamini-Hochberg : p (rata 1): 0,2, p (rata 2): 0,2, p (rata 3): 0,3, p (rata 4): 0,8, p (rata 5): 0,1). Además, los coeficientes de correlación de salida fueron significativamente diferentes de los observados durante las pruebas de entrada en el brazo central (Fig. 1d). La distribución de los coeficientes de correlación para otras fases de la tarea calculados por época se informa en f. El color corresponde al recuento en cada contenedor. Tenga en cuenta que los datos ampliados de la Fig. 1, fila D, columna 1, son los mismos que los de la Fig. 1e. Las líneas centrales muestran las medianas; los límites del cuadro indican los percentiles 25 y 75; los bigotes extienden 1,5 veces el rango intercuartil desde los percentiles 25 y 75; los valores atípicos están representados por símbolos grises. e, Gráficos de densidad de la frecuencia instantánea de pasos de las extremidades anteriores y la velocidad instantánea de carrera de la rata en diferentes fases de la tarea en la pista w (n = 61 épocas en 5 ratas). El color corresponde al recuento en cada contenedor. f, Distribución de los coeficientes de correlación calculados por época durante diferentes fases de la tarea en el w-track. Los asteriscos (*) indican que la distribución de los coeficientes de correlación es significativamente diferente de cero (prueba t bilateral, p < 0,05). Las comparaciones de la misma región de la vía experimentada durante las partes de salida y de entrada en la vía w se resaltan mediante la prueba de rangos con signo de Wilcoxon de dos caras pareadas. *p < 0,05, **p < 0,005, ***p < 0,0005. g, Control de velocidad de carrera: correlaciones controladas para la velocidad de carrera de la rata en la región central de la pista durante las pruebas de ida y vuelta. El análisis se limitó a velocidades de carrera de 40 a 100 cm/s. El histograma de velocidades instantáneas durante las pruebas de salida y de entrada incluidas para el análisis (izquierda) y los diagramas de dispersión agrupados resultantes (derecha) muestran que las pruebas de salida en el brazo central tienen coeficientes de correlación más altos en comparación con las de las partes de entrada del brazo central.

a, Los correlogramas cruzados normalizados de los tiempos de plantación de las extremidades anteriores izquierda y derecha en la pista w muestran un valle en cero que indica que el motivo de la marcha dominante en las velocidades de carrera reportadas corresponde al trote, donde las extremidades golpean el suelo en secuencia alterna. b, Mapas de calor de correlación cruzada de ciclos individuales de pasos de las extremidades anteriores izquierda y derecha durante cada carrera en la pista. c, La distribución de los valores máximos (picos) y mínimos (depresiones) de las correlaciones cruzadas de cada ejecución que se muestra en b se representa en un histograma para mostrar una falta de superposición entre las extremidades anteriores izquierda y derecha, lo que confirma que las ratas rara vez son si alguna vez utiliza un modo de andar en el que ambas extremidades anteriores tocan el suelo al mismo tiempo (por ejemplo, al saltar).

a, Ejemplos individuales como en la Fig. 2 de la rata 2, rata 3 y rata 5. El trazo azul representa la posición linealizada de la nariz de la rata. La densidad de grises representa la posición decodificada de la rata en función de los picos. Tenga en cuenta que la posición decodificada puede estar delante, cerca o detrás de la posición real de la rata. Las líneas verticales naranja y violeta representan los tiempos de plantación de la extremidad anterior izquierda y derecha, respectivamente. b, Los recuadros corresponden a áreas sombreadas ampliadas para resaltar ejemplos individuales de la sincronización entre las representaciones del hipocampo y las plantas de las extremidades anteriores. Tenga en cuenta que los tiempos de plantación de las extremidades anteriores coinciden con la representación del hipocampo de la ubicación real de la rata. c, MUA activada por la planta de la extremidad anterior izquierda (media +/− SEM) se modula durante las pruebas de salida. Derecha, en consecuencia, la distribución de la puntuación de modulación MUA para los datos observados en todas las ratas (barras verdes) es significativamente diferente de la media de la puntuación de modulación para los datos mezclados (línea vertical negra; n = 61 épocas en 5 ratas , prueba t bilateral: p = 3,9 x 10-7; valores de p de animales individuales: p (rata 1): 4 x 10-4, p (rata 2): 0,07, p (rata 3): 0,5, p (rata 4): 6 x 10-4, p (rata 5): 3 x 10-3; valores de p ajustados: p (rata 1): 1 x 10-3, p (rata 2): 0,09, p (rata 3): 0,5, p (rata 4): 1 x 10-3, p (rata 5): 5 x 10-3, tendencias consistentes observadas en 4/5 ratas). Tenga en cuenta que la rata 3 tenía 15 electrodos dirigidos al hipocampo en lugar de 30 para la rata 1, la rata 2, la rata 4 y la rata 5. ***p < 0,0005.

a, Ejemplos individuales como en la Fig. 2 de la rata 2, rata 3 y rata 5. El trazo azul representa la posición linealizada de la nariz de la rata. La densidad de grises representa la posición decodificada de la rata en función de los picos. Las líneas verticales naranja y violeta representan los tiempos de plantación de la extremidad anterior izquierda y derecha, respectivamente. Tenga en cuenta que la distancia de decodificación al animal, MUA y los pasos fluctúan rítmicamente durante las carreras de entrada (regiones sombreadas en los recuadros ampliados a continuación). b, Los recuadros son áreas sombreadas ampliadas para resaltar ejemplos individuales de representaciones del hipocampo y plantas de las extremidades anteriores durante las pruebas de entrada en el brazo central. Tenga en cuenta la falta de coordinación entre las plantas de las extremidades anteriores y la representación del hipocampo durante las pruebas de entrada. En estas pruebas, las plantas de las extremidades anteriores podrían ocurrir cuando la decodificación del hipocampo representa posiciones que están por delante, concurrentes o detrás de la ubicación real de la rata. c, MUA izquierdo, activado por la planta de la extremidad anterior (media +/− SEM) muestra una baja modulación durante las pruebas de entrada. Derecha, en consecuencia, la distribución de la puntuación de modulación MUA para los datos observados en todas las ratas (barras rojas) es significativamente diferente de la media de la puntuación de modulación para los datos mezclados (línea vertical negra, 5 ratas, 61 épocas, dos Prueba t unilateral: p = 0,37, valores de p de cada animal: p (rata 1): 0,6, p (rata 2): 0,1, p (rata 3): 0,3, p (rata 4): 0,8, p (rata 5): 0,2). Recuadro: la comparación de la puntuación de modulación MUA durante las carreras de salida (verde) y de entrada (rojo) en el brazo central de la pista w muestra una modulación más robusta durante las porciones de salida (n = 61 épocas en 5 ratas, emparejadas de dos Prueba de rangos con signo de Wilcoxon lateral: p = 1,7 x 10-7, valores de p de animales individuales: p (rata 1): 2 x 10-3, p (rata 2): 9 x 10-3, p (rata 3): 0,1, p (rata 4): 5 x 10−3, p (rata 5): 0,03; valores de p ajustados: p (rata 1): 0,01, p (rata 2): 0,01, p (rata 3): 0,1, p (rata 4): 0,01, p (rata 5): 0,04). ***p<0,0005. Las líneas centrales muestran las medianas; los límites del cuadro indican los percentiles 25 y 75; los bigotes extienden 1,5 veces el rango intercuartil desde los percentiles 25 y 75; los valores atípicos están representados por símbolos grises.

a, Izquierda, la distribución de los picos (mediana por época) del trazado de la distancia de decodificación al animal en las fases de la tarea de salida y de entrada en el brazo central no fue estadísticamente diferente (n = 24 épocas en 4 ratas; mediana de salida: 17 cm, mediana de entrada: 16 cm de entrada; prueba de Kruskal-Wallis: p = 0,39; valores de p de animales individuales: p (rata 1): 0,7, p (rata 2): 0,5, p (rata 3): 0,6, p (rata 5) : 0,8). Bien, en un enfoque complementario, analizamos el rastro de la distancia de decodificación a animal mediante canales theta y comparamos su longitud (mediana por época) durante las partes de entrada y salida de la pista. Aquí nuevamente, no encontramos una diferencia consistente entre las fases de la tarea de entrada y salida en el brazo central (longitud mediana de salida: 22 cm, longitud mediana de entrada 19 cm, p: 0,08; valores de p de animales individuales: p (rata 1): 3 x 10-3; p (rata 2): 0,9, p (rata 3): 0,9, p (rata 5): 0,8). b, Ejemplo de gráficos de precesión de fase de tres supuestas celdas piramidales durante las fases de tarea de salida (cuadros exteriores verdes) y de entrada (cuadros exteriores rojos) en el brazo central de la pista. Coeficientes de correlación (r, texto rojo). c, Diagramas de caja que muestran la distribución de los coeficientes de correlación calculados para cada supuesta célula piramidal activa en 3 épocas en cada una de las 3 ratas (prueba de Kruskal-Wallis p = 0,42, valores de p de animales individuales: p (rata 1): 0,8, p (rata 1): 0,8 2): 0,3, p (rata 3): 0,4; número de células salientes: 57; número de células entrantes: 46). Las líneas centrales muestran las medianas; los límites del cuadro indican los percentiles 25 y 75; los bigotes extienden 1,5 veces el rango intercuartil desde los percentiles 25 y 75. d, Ejemplos de rásteres de picos de supuestas celdas piramidales activas durante recorridos de salida que comienzan en el brazo central de la pista w. Las celdas se ordenan según la media de los tiempos de pico en las carreras de salida de la pista. Los gráficos ilustran que las secuencias theta se pueden observar en la actividad de activación de las células piramidales incluso cuando se excluyen las supuestas interneuronas. Las líneas verticales de colores son los tiempos de plantación de las extremidades anteriores derecha (púrpura) e izquierda (naranja). e, Ejemplos de actividad desencadenada por plantas de las extremidades anteriores de supuestas células piramidales (cada línea corresponde a una celda, n = 6 ejemplos de la Rata 1, época 16) activas durante las fases de tareas de salida y entrada en el brazo central de la pista, respectivamente. Izquierda, celdas activas durante las carreras de salida (verde). Derecha, celdas activas durante las ejecuciones entrantes (rojo). Tenga en cuenta que la modulación de la actividad de picos por pasos también se observa a nivel de neuronas piramidales individuales. Estos resultados son complementarios a los datos extendidos Fig. 4c y a los datos extendidos Fig. 5c. f, Ejemplos de histogramas circulares que muestran la relación de fase prominente entre las plantas de las extremidades anteriores y las oscilaciones theta del hipocampo. Tamaño del contenedor: 24 grados.

a, Esquema que ilustra las diferentes fases de la tarea en el w-track. Las partes sombreadas están resaltadas para ilustrar las regiones del recorrido incluidas para el análisis. b, Comparación de la puntuación de modulación de distancia de decodificación a animal en diferentes partes de la pista w y una pista lineal separada. El registro negativo del valor p corresponde a la comparación de la puntuación de modulación en cada parte de la pista con la de sus distribuciones aleatorias. La línea de puntos corresponde a p = 0,05 (prueba t). Tenga en cuenta que, si bien hubo una modulación estadísticamente significativa de la distancia de decodificación a animal en el brazo de unión en T durante las pruebas de entrada cuando se combinaron todas las ratas, esto no fue significativo en ninguna rata individual (prueba t bilateral, p = 0,02 valores de p de animales individuales: p (rata 1): 0,6, p (rata 2): 0,1, p (rata 3): 0,6, p (rata 5): 0,1). c, Los diagramas de caja muestran la distribución de las puntuaciones de modulación de distancia de decodificación a animal calculadas por época en diferentes partes de la pista w y la pista lineal. Los asteriscos (*) indican que las comparaciones pareadas entre los tipos de pruebas de ida y vuelta en la misma región de la pista fueron significativas (prueba de Kruskal-Wallis; p = 0,05). ***p<0,0005. Las líneas centrales muestran las medianas; los límites del cuadro indican los percentiles 25 y 75; los bigotes extienden 1,5 veces el rango intercuartil desde los percentiles 25 y 75; los valores atípicos están representados por símbolos grises. d, Igual que b, pero para la puntuación de modulación MUA. Tenga en cuenta que, como en el caso de la modulación de distancia de decodificación a animal, se observó una modulación MUA estadísticamente significativa en las pruebas de entrada en los brazos de unión en T (prueba t bilateral, p = 0,04; valores de p de animales individuales: p (rata 1): 0,2, p (rata 2): 0,5, p (rata 3): 0,2, p (rata 4): 0,7, p (rata 5): 0,2). mi. Igual que c, pero para la puntuación de modulación MUA. ***p<0,0005. Las líneas centrales muestran las medianas; los límites del cuadro indican los percentiles 25 y 75; los bigotes extienden 1,5 veces el rango intercuartil desde los percentiles 25 y 75; los valores atípicos están representados por símbolos grises.

Trayectoria de carrera transparente y seguimiento de extremidades DeepLabCut. El vídeo de seguimiento de un animal corriendo en una pista lineal que muestra un seguimiento constante de la nariz, la cola y las extremidades de la rata durante el movimiento. El vídeo comienza a una velocidad de 1x y luego se repite a una velocidad de 0,1x.

Validación del método de detección de tiempos de plantación de extremidades anteriores. Video de seguimiento de una rata corriendo sobre una pista transparente, con un espejo de 45 grados para visualizar adicionalmente la vista lateral de la extremidad anterior durante un ciclo completo de marcha. El vídeo se ralentiza 50 veces (0,02x).

Vídeo resumen de la relación de representación paso-hipocampo. Los tiempos de plantación de las extremidades anteriores están sincronizados con las representaciones neuronales del hipocampo. El video de la pista captura el comienzo de una prueba de salida donde el animal atraviesa el brazo central de la pista hacia el punto elegido y luego gira hacia la izquierda. Tenga en cuenta que la pista w está orientada de manera que los pozos de recompensa estén en el lado izquierdo del cuadro de video. El punto verde representa la posición decodificada (pico de la densidad posterior) estimada a partir de la activación de las neuronas del hipocampo. El vídeo se ralentiza 32 veces y se detiene brevemente en cada momento detectado en el que se planta la extremidad anterior mientras el animal corre hacia el punto de decisión espacial en el brazo central. Las plantas de las extremidades anteriores derechas se muestran en violeta y las plantas de las extremidades anteriores izquierdas se muestran en naranja. El vídeo se invierte para que el animal que se mueve hacia el brazo exterior en la parte superior del fotograma del vídeo corresponda a un giro a la izquierda o a la izquierda en el mundo real.

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Reimpresiones y permisos

Joshi, A., Denovellis, EL, Mankili, A. et al. Sincronización dinámica entre representaciones del hipocampo y pasos. Naturaleza 617, 125-131 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05928-6

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Recibido: 22 de febrero de 2022

Aceptado: 07 de marzo de 2023

Publicado: 12 de abril de 2023

Fecha de emisión: 04 de mayo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05928-6

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